導讀
腫瘤液體活檢的應用場景可進一步細分為四個大類：早篩、診斷、治療指導以及后期復發監控。根據 CB Insights China 對 2018 年和 2023 年全球市場的測算，四大領域整體市場機會均呈現大幅度增長趨勢，其中早篩的增長率最高，而治療指導的絕對增量則大幅領先于其余三類場景。
液體活檢主要是通過采集血液樣品、檢測生物標志物、進行腫瘤分析來實現對腫瘤基因圖譜的非侵襲性檢測。目前液體活檢的生物標志物主要包括循環腫瘤細胞（CTC）、循環腫瘤 DNA（ctDNA）、外泌體和循環腫瘤 RNA（ctRNA） 等。
圖 | 四種常用腫瘤診斷技術對比（來源：CB Insights China）
液體活檢之于早篩：多數癌癥的早期治愈率可達到 90% 以上，發展惡化到了中晚期時治愈率則會急劇下降。目前常規的醫學影像學和腫瘤標記物檢測的特異性、敏感性以及標準化程度幾乎無法在人體內探測到極早期數量極少的腫瘤細胞，通常癌癥在發展至中晚期時才會在常規體檢中顯示出異常信息。所以精確的早篩將對癌癥治愈率的提高至關重要。
液體活檢之于伴診（診斷、用藥指導、后期監控）：在腫瘤治療過程中，也存在藥物的選擇和實時調整的需求。相同癌癥具有的不同突變可能對不同的藥物產生耐受，并且病人在開始接受治療后也會有相當比例會出現耐藥的情況。而液體活檢分析則可幫助醫生判斷病人腫瘤的突變類型及其在治療過程中的變化，以有針對性地制定用藥方案，從而有效提高療效。
圖 | 以 ctDNA 為例展示液體活檢在腫瘤發病全周期內作用節點，非實際診療過程（來源：CB Insights China）
全球范圍內癌癥液體活檢市場迅猛增長。
腫瘤液體活檢的應用場景可進一步細分為四個大類：早篩、診斷、治療指導以及后期復發監控。根據 CB Insights China 對 2018 年和 2023 年全球市場的測算，四大領域整體市場機會均呈現大幅度增長趨勢，其中早篩的增長率最高，而治療指導的絕對增量則大幅領先于其余三類場景。
圖 | 不同應用場景下，全球癌癥液體活檢的市場規模，單位百萬美元（來源：CB Insights China）
癌癥早篩賽道增速最快，早篩指利用液體活檢技術發現癌癥高危人群或是無癥狀患者。CB Insights China 預計到 2023 年液體活檢應用于早篩的市場規模將達到 3.44 億美元，15 倍于 2018 年 2300 萬美元的市場規模，是增長速率最大的應用場景。目前專注于此領域的公司包括 GRAIL、Freenome、Thrive Early Detection、Guardant Health 和鹍遠基因等。
治療指導領域市場規模最大，也是目前全球液體活檢企業最為聚集的一個細分場景。治療指導的主要作用是幫助醫生為患者精準用藥，當然還可進行檢測療效反應、發現耐藥機制、追蹤腫瘤演繹過程等工作。預計到 2023 年，該領域全球市場規模將達到 11 億美元。
診斷與后期監控市場規模預計也將有 6 倍和 13 倍的增長，尤其是在檢測腫瘤殘存病灶和預測癌癥復發的方向上，市場需求量大。
圖 | 近年來“癌癥早篩“在 CB Insights 新聞工具中提及的頻次（來源：CB Insights China）
全球范圍內各癌種液體活檢市場機會均在大幅提升，肺癌居首。預計到 2023 年，全球范圍內肺癌液體活檢市場規模將達到 6.4 億美元。肺癌液體活檢市場較大的原因主要分為三個方面：1）肺癌患者較多，需求量大。2）治療肺癌的靶向藥較多，在伴隨診斷階段，液體活檢最后還是會落在用藥指導方面。3）肺器官的特殊性。肺部的樣本可及性差，普通組織活檢很難獲得組織器官，使得液體活檢變得愈加不可替代。
圖 | 全球范圍液體活檢在不同癌種當中的潛在市場規模，單位百萬美元（來源：CB Insights China)
在中國，癌癥液體活檢的市場龐大而縱深。
根據中國國家癌癥中心發布的 2019 年中國癌癥統計數據（統計數據滯后 3 年），在 2015 年共有 近 400 萬人確診癌癥，平均每天有超過 1 萬人被確診，每分鐘有 7.5 人確診。中國巨大的人口基數帶來的是各個癌種的各個診療方向的巨大市場機會，賽道足夠多元與寬廣。此外，人口條件帶來的另一個無可比擬的優勢在于可以提供大量的數據反哺診療技術發展，尤其是對于一些在其它國家由于樣本數量過少可能是極為小眾的疑難雜癥，中國的人口優勢將在較大程度上緩解這一問題。
圖 | 2015 年中國女性、男性主要惡性腫瘤死亡分布圖（來源：2019 年中國腫瘤登記年報數據）
除肺癌之外，結直腸癌與肝癌也是中國液體活檢的主要戰場。作為肝癌負擔最重的國家之一，發病率加上人口眾多，全球高達 50% 肝癌患者均在中國。
圖 | 榜單內公司布局不同細分場景的數量統計（來源：CB Insights China）
企業在分析物以及檢測方法的選擇上各不相同，目前較有前景的分析物還是 ctDNA，其主要的檢測方法包括 ddPCR、ARMS PCR 、BEAMing 以及二代測序（NGS）等。其中，基于 NGS 的 ctDNA 液體活檢是較為高效也是應用最多的一種策略。
圖 | 美國癌癥基因組計劃項目（TCGA）中，突變頻率最高的 20 個基因（來源：portal.gdc.cancer.gov）
另外，由于腫瘤發生機制與癌癥驅動基因間的關系復雜，所以不管是用藥指導、早篩早診還是耐藥檢測，都離不開對核心腫瘤驅動基因的選擇。在癌癥基因組計劃項目（TCGA）當中，1 萬多名癌癥患者的臨床數據分析出將近 37% 的患者有 TP53 基因的突變，后面的 19 個突變基因均有 5% 以上的突變概率。目前已經確認的，像 EGFR、ALK 驅動基因的檢測技術，在傳統的腫瘤組織活檢中，已然非常成熟。除此之外，產品設計中基因檢測的覆蓋率以及測序深度都將影響產品呈現的敏感性以及特異性。ctDNA 突變檢測在伴診領域應用的十分廣泛，一方面是有明確的診斷共識，另一方面是由于在腫瘤伴診方面，患者的支付意愿更強，所以不少企業還是會在中短期內，更愿意把資金和精力投入到臨床晚期患者的治療指導當中。但 ctDNA 存在不同個體內表達水平差異較大、對檢測靈敏度要求較高、癌癥早期的檢出率較低、無法溯源、超深度檢測價格昂貴等問題，ctDNA 突變檢測在腫瘤早期檢測中的作用有限。ctDNA 甲基化檢測，最有希望的腫瘤早篩突破口之一。ctDNA 腫瘤特異基因的甲基化檢測已被研究多年，是目前最有希望大規模推動液體活檢進入腫瘤早篩的技術之一。其優勢也非常的明顯：第一，DNA 甲基化的溯源性。組織和不同類型的細胞間存在特殊的差異甲基化模式，通過對比抑制甲基化圖譜，可以指出 ctDNA 來源，從而確定潛在癌種；第二，DNA 甲基化異常出現的更早。相比于基因突變，腫瘤早期抑癌基因甲基化的變化可能發生的更早；第三，DNA 甲基化的“成簇”性。甲基化位點的數量遠超過點突變，并且臨近的 CpG 位點會同時被甲基化或去甲基化，在豐度和信號強度的方面更具優勢；目前 ctDNA 甲基化檢測主要運用在結直腸癌、肝癌、食管癌、肺癌以及胃癌這五個高發癌種方向。其中，像 SEPT9 基因位點的甲基化情況已經被鑒定為結直腸癌 cfDNA 甲基化的標志性位點，中國已有多家企業獲批上市該檢測位點的試劑盒。ctDNA 甲基化檢測同時也存在一些問題需要解決。由于腫瘤組織占比以及腫瘤異質性的問題，目前所得到腫瘤特征數據僅為一個平均值。所以如何獲得較高分辨率甲基化模式，進行有效的Biomarker 篩選，以及在獲得高特異性甲基化修飾之后，ctDNA 甲基化檢測技術也有待進一步開發。同時，如何平衡準確率和早篩產品成本之間的關系，也是企業無法繞開的問題。CB Insights China 認為，理想的腫瘤早篩產品應該具備以下幾個特征，包括泛癌種檢測、無創檢測、檢測價格控制在千元以內以及具有明確檢測的生物標志物。目前在榜單中，已經開展 ctDNA 甲基化檢測進行腫瘤早篩的代表性企業包括萊盟君泰、燃石醫學、基準醫療以及鹍遠基因等。操作流程標準化以及大規模的臨床驗證研究是液體活檢未來在中國大規模鋪開的必要先決條件。實施大規模的臨床研究和制訂標準化的流程一直是腫瘤液體活檢領域業內人士的訴求。液體活檢的可靠性以及準確性是大家最關心的問題之一，也是液體活檢最需要解決的問題之一。以 LDT 模式下 ctDNA 檢測為例，刨除掉不同企業產品設計的差異性以外，從收取樣本、運輸、到 DNA 提取、上機檢測等一系列步驟都將影響最終檢測出的結果。如果不解決這個問題，取代傳統的組織活檢以及腫瘤標志物的檢測市場是遙遙無期的。另一方面，雖然在國外臨床上以及像 GRAIL 企業在液體活檢上初顯成功，但其在中國的認可度還不是很高。所以基于中國的大規模臨床研究迫在眉睫。在榜單企業當中，我們看到越來越多的企業在從單一分析物轉向多個分析物一同分析。除了基因組以外，還包括轉錄組、表觀遺傳組、蛋白組和代謝組的信息。這樣多方位多角度的檢測，可以更加高效、準確地評估癌癥的發生與發展，并應用到更多的場景當中。同時，由于多分析物組合的數據復雜性，機器學習等 AI 大數據分析工具可以讓科學家從龐大的數據中提取到有用的信息。一方面，大數據的分析將降低部分癌癥篩查的成本；另一面，將有可能發現腫瘤學領域新的線索。榜單內，利用機器學習等工具分析檢測物數據的包括燃石醫學、萊盟君泰、海普洛斯、人和未來、泰萊生物等。長期以來，中國的上游基因測序設備及耗材供應基本為外資企業所壟斷，NGS 關鍵技術掌握在包括 Illumina 在內的歐美生產商手里。整個 NGS 液體活檢行業對 Illumina 的測序儀及配套試劑依賴嚴重，從而導致了居高不下的檢測成本。在中美貿易戰陰云之下，一旦生命科學領域系統性風險爆發，勢必會重挫整個中國液體活檢行業。盡管目前華大智造勢頭迅猛，但由于更換全套體系存在巨大的遷移成本，對于使用 NGS 的液體活檢廠商來說，換用測序設備需要將整個已經建成的核酸 NGS 體系全部推倒，然后在新的 NGS 平臺上進行重新構建，所以目前國產測序儀的發展依然面臨著巨大的壓力。所謂的市場教育主要指基礎研究人員與臨床醫生之間的信息互通。眾所周知，基礎研究是液體活檢發展的基石，而臨床醫生則是將這項技術落實于患者診療方案的操作者。雙方在患者檢測報告及治療方案上的共識，將直接影響液體活檢技術是否可以為患者帶來更好的個性化治療。2014 年以來，中國出臺多項政策支持和規范行業發展。如 2016 年，中國臨床腫瘤學會和中國腫瘤驅動基因分析聯盟聯合發布《二代測序（NGS）技術應用于臨床腫瘤精準醫學診斷的共識》，這是中國首個關于二代測序臨床腫瘤診治的共識，對二代測序技術的規范化應用起到了推動作用。2018 年底，中國國家衛生健康委首次發布腫瘤早篩的規范標準《18 種癌癥診療規范》，隨后，癌癥早篩被寫入 2019 年的中國政府工作報告等。
圖 | 與腫瘤早篩相關的國家政策（CB Insights China 根據公開數據做不完全統計整理）
利好政策不斷發布，但仍然有繼續完善的空間。就目前而言，腫瘤液體活檢還未形成明晰的定義，如何進行臨床試驗以及如何進行申報，仍是處于空白狀態。而政策在臨床方面的不確定性依然對產品的臨床進度帶來著影響。對于消費者來說，由于液體活檢還未被納入醫保范圍，這意味著有意愿的人群需要承受更高的價格。同時，這項技術也未被納入腫瘤患者管理的標準臨床指南中，這進一步影響了保險機構的承保決定，對液體活檢的普及帶來了一定的影響。從中醫的“望、聞、問、切”到現代醫學動用的各色設備，對身體病變精準的檢測與監控一直都是人類數千年以來不變的追求。當下，我們有幸身處生命科學各類進展爆發的前夜。CB Insights China 認為，隨著人類對基因測序技術的深入掌握以及對腫瘤基因組認知的不斷提升，液體活檢終將完全替代傳統的腫瘤診療技術，成為人類邁向更長生命的指引之光。未來，CB Insights China 團隊將持續關注中國液體活檢領域，期待其在腫瘤精準治療中釋放更大能量。來源：CB Insights China
公司由留美歸國教授聯合國內分子診斷領域專業團隊于2017年6月創立的創新型高科技公司，致力于人類肺癌早期診斷及篩查，利用液體活檢技術，不斷的研發創造更優質的肺癌早篩產品。
